Antybiotyki B-laktamowe. Co to jest, lista, klasyfikacja

Antybiotyki B-laktamowe - to grupa leków przeciwbakteryjnych, które charakteryzują się obowiązkową obecnością w strukturze pierścienia b-laktamowego zawierającego azot. Historycznie pierwszy antybiotyk (benzylopenicylina) należy do tej klasy leków. Został wyizolowany przez mikrobiologa Alexandra Fleminga w 1928 roku. A już od połowy XX wieku zaczął być stosowany w praktyce klinicznej do leczenia chorób zakaźnych.

Zasada i mechanizm działania antybiotyków B-laktamowych, oporność

Antybiotyki B-laktamowe mają działanie bakteriobójcze. Oznacza to, że pod wpływem tych substancji czynniki zakaźne umierają i są wydalane z organizmu. Podstawową zasadą funkcjonowania jest naruszenie tworzenia ściany komórkowej bakterii.

Celem działania β-laktamów w komórce drobnoustroju są enzymy karboksy- i transpeptydazy (białka wiążące penicylinę). Enzymy te biorą udział w syntezie głównego składnika ściany komórkowej - mureiny peptydoglikanu. Substancja ta, której specjalna struktura zapewnia wytrzymałość ścian bakteryjnych. Warstwa peptydoglikanu jest dobrze reprezentowana w komórkach mikroorganizmów Gram-dodatnich.

Połączenie b-laktamów z białkami wiążącymi penicylinę prowadzi do dysfunkcji tych ostatnich. W rezultacie proces tworzenia ścian komórkowych zostaje zatrzymany, a bakterie giną.

Mechanizmy rozwoju odporności:

• W mikroorganizmach Gram-ujemnych warstwa peptydoglikanu jest słabo wyrażona. Funkcję wspomagającą w takich bakteriach pełni dodatkowa błona lipidowa. Większość b-laktamów słabo przenika przez tę błonę. Dlatego drobnoustroje Gram-ujemne są stosunkowo odporne na działanie tej grupy antybiotyków.
• Naturalna lub nabyta zdolność bakterii do wytwarzania b-laktamaz. Są to enzymy zdolne do niszczenia struktury antybiotyków b-laktamowych.
• Zmiany w strukturze białek wiążących penicyliny. Mechanizm ten warunkuje odporność Staphylococcus aureus i niektórych pneumokoków na β-laktamy.

Wskazania do stosowania, działanie przeciwdrobnoustrojowe

Antybiotyki B-laktamowe są podstawą nowoczesnej terapii przeciwdrobnoustrojowej, ponieważ charakteryzują się szerokim spektrum działania. B-laktamy są wysoce skuteczne przeciwko bakteriom Gram-dodatnim (z wyjątkiem monobaktamów), niszczą wpływają na Gram-ujemne ziarniaki (Moraxella, Neisseria) i szereg Gram-ujemnych pałeczek (Echerihia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp.).

Bakterie niefermentujące i beztlenowce to drobnoustroje naturalnie odporne na wiele b-laktamów. Fakt ten tłumaczy się słabą przepuszczalnością ich ścian komórkowych i produkcją specjalnych enzymów ochronnych (β-laktamaz).

Zakażenia wywołane przez bakterie wewnątrzkomórkowe charakteryzują się opornością na b-laktamy, co wiąże się z: niezdolność tych leków chemioterapeutycznych do penetracji ludzkich komórek odpornościowych, gdzie znajdują się dane mikroorganizmy.

Ogólne wskazania do stosowania:

• Empiryczna i etiotropowa terapia ogniskowej lub uogólnionej infekcji w organizmie.
• Profilaktyka antybiotykowa po zabiegu.
• Profilaktyka ostrej gorączki reumatycznej, przewlekłej choroby reumatycznej serca i kłębuszkowego zapalenia nerek.

Antybiotyki B-laktamowe są lekami zatwierdzonymi do stosowania w czasie ciąży i karmienia piersią z rzadkimi wyjątkami.

Przeciwwskazania

Antybiotyki B-laktamowe mają szereg ograniczeń w ich stosowaniu.

Obejmują one:

• historia nadwrażliwości i reakcji alergicznych na leki z tej grupy;
• rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego;
• mononukleoza zakaźna, procesy limfoproliferacyjne (dla ampicyliny);
• historia żółtaczki cholestatycznej lub dysfunkcji wątroby (dla amoksycyliny / kwasu klawulanowego);
• ciąża (dla karbenicyliny);
• ciężka dysfunkcja nerek (dla karbenicyliny);
• noworodki (ryzyko kernicterus w przypadku ceftriaksonu).

Skutki uboczne i przedawkowanie

Antybiotyki B-laktamowe są najmniej toksycznymi lekami chemioterapeutycznymi dla organizmu ludzkiego.

Jednak pewna liczba pacjentów jest narażona na wystąpienie szeregu skutków ubocznych o charakterze ogólnym i lokalnym:

• Reakcje alergiczne. Reakcje alergiczne mogą wystąpić, jeśli dana osoba wcześniej przyjmowała którykolwiek z leków z tej grupy, ponieważ istnieje możliwość alergii krzyżowej. Ryzyko rozwoju nadwrażliwości na penicyliny jest wyższe niż na innych przedstawicieli b-laktamów. Częściej występują skórne objawy alergii: wysypki i obrzęki, którym towarzyszy swędzenie (pokrzywka). Rzadziej ciężkie postacie: skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy lub wstrząs anafilaktyczny.
• Objawy żołądkowo-jelitowe. Nieselektywne działanie b-laktamów zaburza naturalną mikroflorę jelitową, co może objawiać się rozwojem biegunki związanej z antybiotykami. Również u wszystkich przedstawicieli możliwe jest pojawienie się objawów dyspeptycznych (nudności, wymioty, ból brzucha).
• Nefrotoksyczność. Dysfunkcja nerek może wystąpić w przypadku oksacyliny.
• Hepatotoksyczność. Przy stosowaniu b-laktamów okresowo obserwuje się przejściowy wzrost poziomu enzymów wątrobowych. Ten stan ustępuje samoistnie i nie wymaga specjalnego leczenia. Zgłaszano przypadki zapalenia wątroby i żółtaczki cholestatycznej po zastosowaniu chronionych penicylin.
• Reakcje hematologiczne. Niektóre cefalosporyny i karboksypenicyliny mogą powodować rozwój zespołu krwotocznego (wybroczyny na spojówkach i błonach śluzowych, siniaki, krwawienia).
• Kandydoza. Wszystkie β-laktamy mogą zaburzać równowagę mikroflory w narządach przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego. W rezultacie może wystąpić kandydoza jamy ustnej, przełyku, pochwy u kobiet i prącia u mężczyzn.
• Objawy układu nerwowego. Mogą wystąpić bóle głowy, problemy z koordynacją chodu, niepokój i dezorientacja.
• Objawy skórne. Rzadkie działania niepożądane obejmują ciężkie reakcje skórne, takie jak rumień wielopostaciowy, toksyczna nekroliza naskórka i złuszczające zapalenie skóry.
• Reakcje lokalne. Przy podawaniu domięśniowym możliwe jest tworzenie nacieku w miejscu wstrzyknięcia, przy użyciu dożylnym - rozwój zakrzepowego zapalenia żył.

Przedawkować

Przy przedawkowaniu b-laktamów pojawia się szereg objawów ze strony przewodu pokarmowego:

• rozdzierające nudności;
• niezłomne wymioty;
• ból brzucha;
• biegunka.

Obserwuje się również naruszenia równowagi wodno-elektrolitowej. Krystaluria jest możliwa wraz z rozwojem dysfunkcji nerek. W przypadku ciężkiej współistniejącej patologii dochodzi do upośledzenia świadomości i zespołu konwulsyjnego. Nie ma konkretnego leczenia. Terapia jest objawowa. Monitorują istotne wskaźniki metabolizmu gazu i wody z solą. Możliwe jest zastosowanie hemodializy.

Klasyfikacja i opis leków w grupie

Antybiotyki B-laktamowe to zbiór grup leków, do których należą:

• penicyliny;
• cefalosporyny;
• karbapenemy;
• monobaktamy.

Penicyliny dzielą się na naturalne i półsyntetyczne.

Wśród półsyntetycznych wyróżnia się następujące podgrupy:

• penicyliny stabilne na penicylinę;
• aminopenicyliny;
• karboksypenicyliny;
• ureidopenicyliny;
• penicyliny chronione inhibitorem.

Cefalosporyny dzieli się na kilka klas:

1. 1. generacja.
2. 2. generacja.
3. III generacja.
4. IV generacja.

Naturalne penicyliny

Głównymi przedstawicielami naturalnych penicylin są benzylopenicylina i fenoksymetylopenicylina.

benzylopenicylina

Benzylopenicylina charakteryzuje się silnym działaniem bakteriobójczym, niską toksycznością i niskim kosztem. Wady obejmują nabytą lekooporność wielu klinicznie istotnych bakterii. Wiele beztlenowców, promieniowców i wszystkie kokcy są bardzo wrażliwe na penicylinę benzylową. Stosuje się go pozajelitowo, ponieważ ulega zniszczeniu pod wpływem soku żołądkowego.

 Główne wskazania:

• infekcje paciorkowcowe: zapalenie migdałków, róża, szkarlatyna, reumatyzm;
• pozaszpitalne zapalenie płuc wywołane przez pneumokoki;
• meningokokowe lub pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych;
• infekcje przenoszone drogą płciową (kiła, rzeżączka);
• wąglik;
• patologia zakaźna wywołana przez promieniowce;
• Infekcja Clostridium.

Fenoksymetylopenicylina

Działanie przeciwdrobnoustrojowe fenoksymetylopenicyliny jest podobne do działania penicyliny. Ale lek jest bardziej odporny na działanie soków trawiennych, gdy jest przyjmowany doustnie.

 Główne wskazania:

• zakaźna patologia paciorkowcowa, nie ciężka;
• zakaźna patologia skóry i tkanek miękkich;
• zapobieganie reumatyzmowi, kłębuszkowemu zapaleniu nerek, zapaleniu wsierdzia;
• syfilis;
• rzeżączka;
• zapobieganie powikłaniom po drobnych zabiegach chirurgicznych (usunięcie migdałków, ekstrakcja zęba).

Penicyliny wrażliwe na penicylinę

Fundamentalną różnicą między lekami chemioterapeutycznymi stabilnymi penicylinazą a innymi penicylinami jest oporność na b-laktamazy. Ta podgrupa obejmuje oksacylinę i kloksacylinę.

oksacylina

Pod względem spektrum przeciwdrobnoustrojowego oksacylina jest zbliżona do naturalnych penicylin, ale ma gorszą aktywność.

Oksacylina jest lekiem z wyboru w leczeniu gronkowcowych chorób zakaźnych:

• ropne infekcje chirurgiczne;
• pyelitis i zapalenie pęcherza;
• oparzenia;
• zapalenie zatok.

Oksacylina nie ulega zniszczeniu przy podawaniu doustnym. Jednak pozajelitowa droga podawania zapewnia wyższe stężenie leku we krwi.

kloksacylina

Działanie przeciwdrobnoustrojowe kloksacyliny jest identyczne z działaniem oksacyliny.

Główne wskazania:

• leczenie chorób zakaźnych i zapalnych wywołanych przez gronkowce;
• zapobieganie powikłaniom ropnym po przeszczepieniu przeszczepu skóry.

aminopenicyliny

Głównymi przedstawicielami aminopenicylin są ampicylina i amoksycylina.

Ampicylina

Aktywność przeciwdrobnoustrojowa ampicyliny jest taka sama jak penicyliny. Niektóre Gram-ujemne bakterie jelitowe są wrażliwe na lek. Nie ma na niego wpływu enzymy trawienne, dlatego podaje się go doustnie.

 Główne wskazania:

• zakaźna patologia narządów ENT (zapalenie nosogardzieli, zapalenie zatok, zapalenie migdałków);
• infekcje zębopochodne;
• zakaźna patologia oskrzelowo-płucna (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli);
• infekcje jelitowe (nie ciężkie);
• zapalenie opon mózgowych.

Amoksycylina

Ze względu na krótki pobyt w narządach trawiennych amoksycylina jest nieskuteczna w przypadku czerwonki. Pozostałe właściwości przeciwbakteryjne leku są podobne do ampicyliny.

Główne wskazania:

• patologia zakaźna górnych dróg oddechowych, a także ucha, gardła, nosa;
• pozaszpitalne zapalenie płuc;
• patologia zakaźna pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych;
• infekcje dróg moczowych;
• zniszczenie Helicobacter Pylori (w połączeniu z makrolidami i blokerami pompy protonowej).

Karboksypenicyliny

Najbardziej znanym lekiem chemioterapeutycznym z podgrupy karboksypenicyliny jest karbenicylina.

Karbenicylina

Skuteczność karbenicyliny wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich jest taka sama jak penicyliny, ale aktywność jest znacznie mniejsza. Spektrum działania leku obejmuje jelitową grupę mikroorganizmów i Pseudomonas aeruginosa. Karbenicylina jest wrażliwa na działanie b-laktamaz. Sok żołądkowy niszczy strukturę leku, więc nie jest przepisywany wewnętrznie.

Zastosowanie jest bardzo ograniczone ze względu na niską aktywność przeciwpseudomonową.

Ureidopenicyliny

Najważniejszym przedstawicielem ureidopenicylin jest azlocylina.

Azlocylina

Azlocillin jest wysoce aktywny wobec większości drobnoustrojów Gram-ujemnych:

• Pseudomonas aeruginosa i inne pseudomonady;
• protea;
• Haemophilus influenzae;
• gonokoki;
• bakterioidy.

Lek jest niestabilny na działanie β-laktamaz, dlatego zastosowanie kliniczne jest bardzo ograniczone.

Penicyliny chronione przez inhibitor

Głównym mechanizmem rozwoju oporności drobnoustrojów na antybiotyki β-laktamowe jest synteza enzymów β-laktamazowych. Aby przezwyciężyć ten mechanizm, stworzono substancje, które inaktywują β-laktamazy.

Obejmują one:

• kwas klawulanowy;
• sulbaktamy;
• tazobaktamy.

W wyniku połączenia penicylin z powyższymi substancjami powstają silne kompleksy. Zastosowanie penicylin chronionych inhibitorem pozwala poszerzyć spektrum działania antybiotyków.

Amoksycylina / klawulanian

W porównaniu z amoksycyliną, amoksycylina / klawulanian jest skuteczniejsza przeciwko bakterie z opornością nabytą, która jest wynikiem syntezy b-laktamaz (Haemophilus influenzae, gronkowce).

Lek nie działa na następujące drobnoustroje:

• Pseudomonas aeruginosa;
• Serratia spp.;
• Acinetobacter spp.

Główne wskazania do stosowania amoksycyliny / klawulanianu są podobne do amoksycyliny (częściej stosowanej w przewlekłych procesach zapalnych).

Używany również do:

• zakaźna patologia skóry i tkanek miękkich;
• infekcje w jamie brzusznej;
• chemioprofilaktyka po zabiegu.

Ampicylina / sulbaktam

Działanie przeciwdrobnoustrojowe ampicyliny / sulbaktamu jest podobne do działania amoksycyliny / klawulanianu, ale nie jest stosowany w leczeniu przewlekłych infekcji.

Główne wskazania:

• bakteryjna patologia zakaźna gardła, tchawicy, oskrzeli, płuc, a także ucha i nosa;
• infekcje układu moczowo-płciowego;
• zakaźna patologia skóry i leżących pod nią tkanek miękkich;
• pooperacyjna profilaktyka antybiotykowa.

 Amoksycylina / sulbaktam

Amoksycylina/sulbaktam działa bakteriobójczo na szereg drobnoustrojów:

• wszystkie kokcy (z wyjątkiem tych odpornych na oksacylinę);
• listeria;
• kij hemofilny;
• beztlenowce.

Lek jest mniej aktywny wobec enterokoków i enterobakterii.

Wskazania do stosowania to:

• patologia zakaźna skóry, dróg moczowo-płciowych, narządów jamy brzusznej;
• ciężkie zapalenie płuc;
• profilaktyka pooperacyjna w chirurgii i ginekologii.

Tikarcylina / klawulanian

Tikarcylina / klawulanian jest wskazany w różnych zakażeniach szpitalnych (zakażenie szpitalne przy wentylacji mechanicznej, ropne zapalenie płuc).

Cefalosporyny

Mechanizm działania cefalosporyn jest podobny do penicylin, ale mają one wyraźniejszą odporność na β-laktamazy.

Cefalosporyny generacji I

Typowi przedstawiciele cefalosporyn I generacji: cefazolina i cefaleksyna. Leki te charakteryzują się szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego. Dominujący wpływ na mikroorganizmy Gram-dodatnie. Główną różnicą między lekami chemioterapeutycznymi tej generacji jest ich wysoka aktywność przeciwgronkowcowa. Cefalosporyny generacji I są skuteczne przeciwko wielu drobnoustrojom Gram-ujemnym, ale są wrażliwe na działanie β-laktamaz.

Główne wskazania:

• bolące gardła;
• patologia zakaźna skóry i tłuszczu podskórnego;
• pooperacyjne zapobieganie powikłaniom infekcyjnym.

Cefalosporyny II generacji

Głównym przedstawicielem cefalosporyn drugiej generacji jest cefuroksym.

Następujące drobnoustroje są wrażliwe na działanie leku:

• drobnoustroje Gram-ujemne (Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella);
• paciorkowce;
• gronkowce.

Cefuroksym stosuje się w leczeniu tych samych zakażeń, co cefalosporyny I generacji.

Ale ze względu na wpływ na mikroorganizmy Gram-ujemne jest wskazany do:

• patologia zakaźna górnych dróg oddechowych;
• zakaźna patologia dróg moczowych.

Cefaklor stosuje się w tych samych przypadkach co cefuroksym, z wyjątkiem infekcji ucha środkowego.

Cefalosporyny III generacji

W klinice największą popularnością cieszą się cefalosporyny III generacji, co wiąże się z wysoką aktywnością wobec drobnoustrojów Gram-ujemnych (w tym szpitalnych szczepów enterobakterii). Ceftazydym i cefoperazon są stosowane w leczeniu zakażeń Pseudomonas aeruginosa. Cefotaksym i ceftriakson działają na paciorkowce i pneumokoki, ale praktycznie nie wpływają na gronkowce.

Podstawowe zastosowania ceftriaksonu i cefotaksymu:

• ciężkie infekcje o różnej lokalizacji (narządy oddechowe, układ mięśniowo-szkieletowy, infekcje jelitowe);
• infekcje dróg żółciowych (dla cefotaksym);
• bakteryjne zapalenie wsierdzia i borelioza przenoszona przez kleszcze (dla ceftriaksonu).

Cefalosporyny IV generacji

Głównym przedstawicielem cefalosporyn IV generacji jest cefepim. Spektrum przeciwdrobnoustrojowe leku jest zbliżone do cefotaksymu, ale jest bardziej aktywny wobec ziarniaków Gram-dodatnich i jest bardziej odporny na β-laktamazy.

Cefepime stosuje się w przypadku ciężkich zakażeń wywołanych przez szpitalne szczepy polioporne.

Nazwy i ceny leków

Nazwa leku	Formularz zwolnienia	cena, rub.
benzylopenicylina	Fiolki	20-100
Fenoksymetylopenicylina	Tabletki, syrop	20-80
oksacylina	Tabletki, fiolki	20-50
Ampicylina	Tabletki, zawiesina, fiolki	20-50
Amoksycylina	Tabletki, kapsułki, zawiesina	50-150
Amoksycylina / klawulanian	Tabletki, syrop, fiolki	200-300
Ampicylina / sulbaktam	Fiolki	150-200
Amoksycylina / sulbaktam	Fiolki	250-300
Cefazolina	Fiolki	30-50
Cefaleksyna	Kapsułki, zawiesina	40-100
Cefuroksym	Fiolki, tabletki, zawiesina	100-200
Cefotaksym	Fiolki	30-50
Ceftriakson	Fiolki	30-100
ceftazydym	Fiolki	90-110
Cefoperazon	Fiolki	100-150
Cefepimo	Fiolki	100-200

Antybiotyki B-laktamowe są jedną z najliczniejszych grup leków stosowanych w chemioterapii. Wspólne cechy dla wszystkich przedstawicieli to obecność pierścienia b-laktamowego w strukturze i wyraźny efekt bakteriobójczy. Różne leki różnią się spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego, co powoduje różnice we wskazaniach do stosowania.

Niektóre b-laktamy straciły już na znaczeniu ze względu na rozwój oporności mikrobiologicznej na nie, inne są skuteczne w leczeniu nawet ciężkich zakażeń szpitalnych. Większość leków ma niską toksyczność i jest dopuszczona do stosowania podczas ciąży i laktacji.

Filmy o beta-laktamach

Podstawowa farmakologia beta-laktamów. Część 2: